Болезнь Паркинсона у Майкла Дж. Фокса началась задолго до тремора - и теперь наука может увидеть ее раньше, часть 1
Известному канадскому актеру Майклу Дж. Фоксу, сыгравшему главную роль Марти Макфлая в культовой трилогии Back to the Future, 9 июня исполнилось 65 лет. 2 октября 2026 года Фокс был возведён в высшую степень Ордена Канады - стал Компаньоном Ордена (C.C.). Это повышение с ранее полученной степени Офицера отмечает не только его вклад в культуру, но и многолетнюю работу по поддержке исследований болезни Паркинсона через созданный им фонд.
Болезнь Паркинсона диагностировали у него в 1991 году, когда ему было всего 29. Его история интересна не только необычно ранним началом заболевания. За эти десятилетия изменилось само понимание болезни Паркинсона: от заболевания, которое распознавали по тремору, скованности и замедлению движений, - к длительному разрушительному процессу в нервной системе, который может начинаться задолго до появления очевидных двигательных симптомов.
Как болезнь Паркинсона получила своё имя
Болезнь Паркинсона была известна задолго до того, как получила современное название, но первым, кто собрал её основные признаки в единое заболевание, стал английский врач Джеймс Паркинсон. В 1817 году он опубликовал небольшую работу “An Essay on the Shaking Palsy” - “Эссе о дрожательном параличе”. В ней Паркинсон описал шесть человек с постепенно развивавшимся тремором, изменением походки и нарушением движений. Интересно, что некоторых из них он наблюдал буквально на улицах Лондона. Главным достижением Паркинсона считается понимание того, что наблюдаемые им отдельные симптомы являются частями одного и того же заболевания.
И хотя сам Паркинсон называл заболевание “дрожательный паралич”. Название оказалось не совсем удачным: человек с болезнью Паркинсона вовсе не обязательно имеет тремор и не является парализованным в обычном смысле этого слова. Спустя примерно полвека знаменитый французский невролог Жан-Мартен Шарко значительно расширил описание болезни. Он обратил внимание на то, что одним из важнейших признаков является постепенное замедление движений, и предложил назвать заболевание болезнью Паркинсона в честь врача, впервые описавшего его как отдельное состояние.
Майкл Дж. Фокс: болезнь, которую семь лет никто не видел
Историю Майкла Дж. Фокса стоит рассмотреть подробно не только потому, что это необычный ранний случай болезни Паркинсона, начавшейся до 30 лет. В определённом смысле историю современного отношения к этому заболеванию можно разделить на период до Фокса и после него. Именно публичность Майкла Фокса и созданный им фонд изучения болезни Паркинсона помогли радикально изменить направление исследований: от попыток лечить уже появившиеся тремор, скованность и замедление движений - к поиску того, что происходит в организме за годы до этого. Фонд Майкла Фокса поддерживает разработку новых лекарств, поиск генетических и биологических причин болезни и создание методов, позволяющих обнаруживать патологический процесс раньше, чем это было возможно во времена диагноза самого Фокса.
Майкл вырос в Бурнаби, Британская Колумбия. Ещё подростком он начал работать на телевидении в Ванкувере. В те годы Фокс меньше всего напоминал человека, у которого вскоре разовьётся двигательное расстройство. С раннего детства он был очень подвижным, занимался спортом, рано начал сниматься, а быстрота движений, постоянная жестикуляция и живая мимика стали частью его актёрского стиля.
Когда Майклу исполнилось 20 лет, к этому добавился чрезвычайно напряжённый образ жизни. Во время одновременной работы над “Family Ties” и “Back to the Future” его график иногда оставлял лишь несколько часов на сон. Он много работал, курил, употреблял алкоголь, питался нерегулярно и часто ел в недорогих заведениях быстрого питания. Позже, пытаясь понять, почему болезнь появилась настолько рано, Фокс неоднократно возвращался к этому периоду своей жизни и говорил, что все что произошло потом - это плата за его стиль жизни в молодости.
Однако, это не означает, что хронический стресс, алкоголь или недосып сами по себе стали причиной его болезни. Поиск одной-единственной причины вообще плохо подходит для болезни Паркинсона. Она может формироваться десятилетиями, и за это время на организм воздействует множество факторов - от наследственной предрасположенности и перенесённых заболеваний до образа жизни и токсинов окружающей среды. У одного человека такие воздействия могут пройти практически бесследно, у другого - на фоне существующей уязвимости нервной системы - постепенно способствовать развитию заболевания.
Первые симптомы болезни Майкла Дж. Фокс
До появления тремора его некоторое время беспокоили боль и скованность в плече, которые он считал обычной травмой. Затем, в 1991 году, во время работы над “Doc Hollywood”, мизинец его левой руки начал непроизвольно двигаться. Именно тогда ему был поставлен диагноз ранней болезни Паркинсона - так называют случаи, когда заболевание начинается до 50 лет. На такие случаи приходится лишь небольшая часть всех пациентов, поэтому при настолько раннем начале врачи особенно внимательно относятся к возможной роли наследственности.
Позднее сам Фокс рассказывал, что врачи объяснили ему: к моменту появления первого тремора дофаминовая система мозга уже была существенно повреждена. Дофамин - это вещество, с помощью которого определённые клетки мозга передают сигналы, необходимые для плавных и автоматических движений. В популярных пересказах истории Фокса часто звучит цифра “70% потери дофамина еще до первого симптома”. Сегодня специалисты относятся к такой точной цифре осторожнее: необходимо измерять количество погибших нервных клеток, число сохранившихся нервных окончаний и степень нарушения передачи дофаминового сигнала - и это не одно и то же. Но главный смысл сохранился: первый заметный тремор не был первым днём болезни.
Как Фокс скрывал свой диагноз
Следующие семь лет Фокс очень эффективно скрывал диагноз. Он научился занимать дрожащую руку предметами, прятать её, использовать мебель и собственную подвижность так, чтобы непроизвольные движения выглядели естественной частью поведения персонажа. Но существовала и другая, совершенно незаметная зрителю сторона его работы - постоянный расчёт действия лекарств. Нужно было заранее понимать, когда препарат начнёт работать, сколько времени он будет хорошо контролировать симптомы и хватит ли этого до конца сцены или съёмочного эпизода.
Особенно хорошо это видно в документальном фильме 2023 года “STILL: A Michael J. Fox Movie”. Продемонстрированные в нем архивные фрагменты из фильмов и сериалов показывают, насколько профессионально и артистично Фокс скрывал тремор: он менял положение тела, брал в руки предметы, постоянно двигался и настолько естественно вплетал всё это в роль, что зритель, не знавший о диагнозе, едва ли мог понять настоящую причину этих движений.
Почему лекарства перестают действовать при болезни Паркинсона?
По мере развития болезни Паркинсона действие лекарств может становиться всё менее ровным. Период, когда препарат работает хорошо и человеку легче двигаться, называют периодом хорошего действия лекарства. Затем действие очередной дозы начинает ослабевать, и симптомы постепенно возвращаются. Со временем Фоксу становилось всё труднее подстраивать съёмки под такие промежутки. Когда действия таблетки уже не всегда хватало, чтобы спокойно закончить сцену, скрывать болезнь становилось практически невозможно.
Так как зрители и журналисты не знали настоящей причины происходящего, и стали появляться рассуждения о том, что Майкл Дж. Фокс, возможно, уже прошёл пик своей популярности и его карьера идёт на спад. При этом часть изменений, которые публика видела на экране, была связана вовсе не с потерей актёрского мастерства, а с болезнью, о которой он никому, кроме своей жены, не рассказывал. К 1998 году, когда скрывать симптомы во время съёмок “Spin City” становилось всё сложнее, Фокс решил всем объяснить, что с ним происходит. Именно тогда он впервые публично сообщил о своём диагнозе.
После этого болезнь перестала быть чем-то, что он обязан любой ценой прятать. В последующих ролях особенности его движения уже могли становиться частью персонажа. Но гораздо более серьёзным последствием его решения открыто говорить о болезни Паркинсона стало создание в 2000 году Фонда Майкла Дж. Фокса по исследованию болезни Паркинсона. Несмотря на то, что болезнь продолжает прогрессировать, Майкл Дж. Фокс снимается и сейчас.
Фонд Майкла Дж. Фокса по исследованию болезни Паркинсона (MJFF)
Фонд с самого начала выбрал несколько необычный подход к финансированию науки: деньги старались направлять в перспективные проекты именно на той ранней стадии, когда идея уже имела научные основания, но крупные фармацевтические компании ещё не были готовы рисковать собственными средствами. Такой подход дал и вполне практические результаты. Фонд финансировал ранние исследования ингаляционной формы леводопы, позднее вышедшей на рынок под названием Inbrija, а также растворимой под языком формы апоморфина - Kynmobi. Оба препарата впоследствии получили одобрение FDA для лечения периодов ослабления действия лекарства, когда действие обычной терапии ослабевает и симптомы возвращаются. Kynmobi позднее был снят с рынка США и Канады из-за ограниченного использования, но сам факт его прохождения от раннего проекта до регуляторного одобрения хорошо показывает принцип работы фонда. MJFF не “изобрёл” эти лекарства самостоятельно - он помог разработкам пройти раннюю и наиболее рискованную стадию, после которой ими уже могли заняться крупные инвесторы и фармацевтические компании.
Что происходит до первого тремора: продромальная стадия
Сегодня уже известно, что болезнь Паркинсона может иметь длительный период, когда болезнь уже начала развиваться, но ее обычных двигательных симптомов еще недостаточно для постановки диагноза. Этот период называют продромальной стадией.
Для изучения этого периода Международное общество по болезни Паркинсона и двигательным расстройствам разработало специальные критерии риска. Они принципиально отличаются от популярных интернет-тестов в духе “отметьте пять симптомов из десяти”: разные признаки имеют совершенно разную диагностическую ценность.
Например, запор действительно может появиться за годы до болезни Паркинсона, но он настолько распространен, что сам по себе мало о чем говорит. То же относится к усталости, тревоге, депрессии, проблемам с мочеиспусканием или дневной сонливости.
Совсем другой вес имеет нарушение REM-сна, или RBD. В норме во время фазы сна, когда мы видим наиболее яркие сновидения, мышцы тела практически “отключены”, поэтому человек не повторяет движениями то, что происходит во сне. При RBD этот защитный механизм нарушается: человек может разговаривать, кричать, размахивать руками, ударять или вставать с постели, как будто физически участвует в своем сне. Особенно значим такой симптом, если он подтвержден специальным исследованием сна - полисомнографией, во время которой одновременно регистрируют работу мозга, дыхание, сердечный ритм и движения тела.
Еще одним важным признаком считается постепенно ухудшающееся обоняние. При этом после COVID этот симптом стал гораздо сложнее оценивать: внезапная потеря запахов после вирусной инфекции совсем не то же самое, что медленное необъяснимое снижение обоняния, начавшееся без очевидной причины.
Внимания заслуживает и падение артериального давления при вставании, если оно связано с нарушением работы нервной системы, регулирующей тонус сосудов. Такой человек может чувствовать головокружение, слабость или потемнение в глазах при переходе из положения лежа или сидя в положение стоя.
Ранние двигательные изменения тоже далеко не всегда начинаются с тремора. Почерк может становиться все мельче, голос - тише, мимика - беднее. Одна рука начинает меньше размахиваться при ходьбе. Движения пальцев становятся медленнее и меньше по амплитуде, привычные действия требуют больше времени. Человеку может быть труднее застегивать пуговицы, пользоваться мелкими предметами или быстро повторять одно и то же движение.
Каждый из этих симптомов имеет множество других причин, но постепенно нарастающая асимметрия - когда одна сторона тела явно меняется быстрее другой - заслуживает особого внимания.
Что происходит в мозге при болезни Паркинсона?
При болезни Паркинсона постепенно повреждаются нервные клетки в небольшой области мозга, называемой “чёрная субстанция”. Эти клетки производят дофамин и передают его в другие структуры мозга, которые помогают автоматически запускать и регулировать движения. Пока оставшиеся клетки справляются с нагрузкой, человек может ничего не замечать. Симптомы становятся видимыми тогда, когда компенсаторных возможностей начинает не хватать.
Но болезнь Паркинсона - это далеко не просто нехватка дофамина. В клетках нарушается работа митохондрий - маленьких внутриклеточных структур, которые производят энергию. Усиливается окислительный стресс - образование повреждающих молекул, с которыми клетка не успевает справляться. Может поддерживаться длительное воспаление в нервной системе. Нарушаются и системы клеточной “уборки”, которые в норме удаляют поврежденные белки и другие ненужные компоненты.
Особое место занимает белок альфа-синуклеин. В норме он присутствует в нервной системе и участвует в работе нервных клеток. При большинстве случаев болезни Паркинсона часть его молекул начинает неправильно сворачиваться и приобретает патологическую форму. Более того, патологически изменённые молекулы альфа-синуклеина способны способствовать неправильному сворачиванию других молекул этого белка, запуская своего рода цепную реакцию.
Где может начинаться болезнь: brain-first и body-first?
Исследователи всё чаще говорят о том, что болезнь Паркинсона может начинаться у разных людей по-разному. Одна из современных моделей выделяет два предполагаемых варианта - brain-first (“сначала мозг”) и body-first (“сначала тело”).
При варианте brain-first первые патологические изменения альфа-синуклеина, вероятно, возникают внутри головного мозга - например, в структурах, связанных с обонянием или эмоциональной регуляцией, - а затем распространяются дальше по нервной системе. Такой вариант чаще связывают с более выраженной асимметрией: двигательные симптомы могут сначала значительно сильнее проявляться с одной стороны тела.
При варианте body-first процесс, согласно модели, начинается прежде всего в периферической вегетативной нервной системе, особенно в нервной системе кишечника, а затем распространяется к мозгу. У таких пациентов задолго до обычных двигательных симптомов чаще появляются нарушения REM-сна, запоры, нарушения регуляции артериального давления и другие признаки расстройства вегетативной нервной системы.
Эта модель помогает понять, почему у одного человека первым становится едва заметное изменение движений одной руки, а у другого за много лет до тремора появляются нарушения сна, запоры и проблемы с регулированием давления. Но brain-first и body-first пока остаются исследовательской моделью, а не готовой клинической классификацией, позволяющей однозначно определить вариант болезни у каждого пациента.
История Фокса с очень ранним и выраженно асимметричным началом внешне имеет некоторые признаки brain-first варианта.
Почему один человек заболевает, а другой нет?
Возраст остается главным фактором риска: вероятность болезни Паркинсона заметно возрастает после 60 лет. Мужчины болеют примерно в полтора раза чаще женщин. Семейная история тоже имеет значение, но большинство случаев невозможно объяснить одной наследственной мутацией.
Генетика болезни Паркинсона оказалась гораздо сложнее, чем ожидали раньше. Современные расширенные генетические панели могут исследовать более 80 генов. Но это не означает, что существует 80 одинаково значимых “генов Паркинсона”. Часть из них связана с редкими наследственными формами болезни, часть - с другими заболеваниями нервной системы, которые внешне могут напоминать болезнь Паркинсона.
Для некоторых генов связь установлена хорошо. Изменения в PRKN, PINK1, PARK7, SNCA и VPS35 могут быть причиной редких наследственных форм. Варианты LRRK2 и GBA1 чаще повышают риск, но не обязательно вызывают болезнь. И даже если у человека найден известный вариант риска, это еще не означает, что заболевание обязательно разовьется: один носитель может заболеть, а другой с тем же вариантом - нет.
Тут поэтому правильнее говорить о разной устойчивости нервной системы. У одного человека хуже работают механизмы обновления митохондрий, у другого - системы удаления поврежденных белков, у третьего иначе регулируется воспалительный ответ. Пока повреждение и восстановление находятся в равновесии, болезнь может никак себя не проявлять.
География болезни Паркинсона: почему место проживания имеет значение
Болезнь Паркинсона распространена по всему миру, однако частота заболевания существенно различается между регионами. Эти различия сохраняются даже после учёта ряда демографических факторов. Поэтому исследователи всё больше внимания уделяют влиянию окружающей среды, включая пестициды, промышленные выбросы и другие загрязнители.
“Пояс Паркинсона” в США
В 2010 году американские исследователи проанализировали данные Medicare за 1995 и 2000–2005 годы, охватив более 450 тысяч пациентов с болезнью Паркинсона ежегодно среди населения старше 65 лет. Наиболее высокая концентрация случаев была обнаружена на Среднем Западе и Северо-Востоке США. Эти регионы стали называть “поясом Паркинсона” (Parkinson’s disease belt).
Различия между отдельными округами были значительными и сохранялись после учёта ряда демографических факторов. Примечательно, что эти территории имеют длительную историю интенсивного сельского хозяйства и промышленного производства. Среди возможных причин рассматриваются воздействие пестицидов, промышленных выбросов и металлов.
В последующем исследовании той же группы была обнаружена связь между промышленными выбросами марганца и меди и частотой новых случаев болезни Паркинсона в городских районах США. Однако исследования не позволили установить, какие именно экологические воздействия объясняют обнаруженные географические различия, и сами по себе не доказывают причинно-следственную связь.
Источники: Willis et al., 2010, Neuroepidemiology; Willis et al., 2010, American Journal of Epidemiology. PubMed
Онтарио: меняется ли риск после переезда?
Интересные результаты получены в канадском исследовании 2021 года, охватившем 59 617 новых случаев паркинсонизма за 2001–2015 годы. Учёные сравнивали показатели среди недавних иммигрантов, иммигрантов с более длительным проживанием и давно проживающих жителей Онтарио, отдельно рассматривая китайскую и южноазиатскую этнические группы. При анализе учитывались возраст и пол участников.
Оказалось, что среди недавно прибывших иммигрантов паркинсонизм встречался значительно реже, чем среди давно проживающих жителей. С увеличением продолжительности проживания эта разница сокращалась. Подобная закономерность наблюдалась в разных этнических группах.
Эти результаты позволяют предположить влияние условий проживания наряду с наследственными факторами. Однако исследование касалось паркинсонизма в целом, а не исключительно болезни Паркинсона. Кроме того, на различия могли влиять особенности отбора иммигрантов, состояние их здоровья до переезда и доступность диагностики.
Источник: Ethnic and Immigrant Variations in the Time Trends of Dementia and Parkinsonism, 2021; PubMed
Что это означает?
Американское исследование демонстрирует географические различия в распространении болезни Паркинсона, а канадское показывает связь между миграционной историей и частотой паркинсонизма. Вместе эти наблюдения поддерживают гипотезу о взаимодействии наследственной предрасположенности с факторами окружающей среды.
Генетические особенности могут влиять на индивидуальную чувствительность к одним и тем же токсическим веществам, поэтому одинаковые воздействия не обязательно приводят к одинаковым последствиям. При этом контакт с потенциальными нейротоксинами через воздух, воду, пищу или профессиональную деятельность может продолжаться десятилетиями до появления первых симптомов. Именно поэтому при изучении причин болезни Паркинсона важно учитывать не только генетику и возраст, но и всю историю проживания и экологических воздействий человека.
Модель нескольких воздействий
На этом основана так называемая модель “нескольких воздействий”. Смысл ее прост: один неблагоприятный фактор может быть недостаточен, чтобы вызвать болезнь. Но он способен немного уменьшить запас устойчивости. Следующее воздействие приходится уже на менее защищенную систему, а возраст постепенно снижает способность организма восстанавливаться. Это может объяснить, почему два человека, подвергавшиеся одному и тому же воздействию, получают совершенно разные последствия.
Обсуждается и возможность предварительной “настройки” воспалительного ответа после перенесённого воспаления. В экспериментах ранняя иммунная активация иногда делает определенные участки мозга более чувствительными к следующему повреждающему фактору.
Поэтому в будущем исследователей должны интересовать состояния, при которых иммунная система затрагивает базальные ганглии - структуры мозга, связанные с движением. К ним относятся, например, PANS/PANDAS. Но пока нет данных, позволяющих утверждать, что ребёнок с PANS/PANDAS имеет повышенный риск болезни Паркинсона через десятилетия. На сегодняшний день это только возможный биологический механизм, а не доказанная клиническая связь.