Фолаты, или витамин B9, играют жизненно важную роль в функционировании организма. Они необходимы для синтеза ДНК и РНК, регулируют метилирование, а также поддерживают нормальный клеточный рост и развитие. Недостаток фолатов в мозге может приводить к серьезным последствиям, включая когнитивные и неврологические нарушения.
При потреблении фолаты всасываются в кишечнике и транспортируются к различным органам через фолатный рецептор альфа (FRα). В норме уровень фолата в спинномозговой жидкости должен быть в 2-3 раза выше, чем в крови. Однако у некоторых людей уровень фолата в крови может оставаться в пределах нормы, в то время как поступление фолата в мозг оказывается недостаточным.
Исследования показывают, что дефицит фолатов в центральной нервной системе часто связан с наличием аутоиммунных антител к фолатным рецепторам (FRAA), которые препятствуют их поступлению в мозг. Это состояние коррелирует с рядом серьезных заболеваний, таких как задержка развития, аутизм и депрессия, что подчеркивает важность понимания механизмов, связанных с транспортом фолатов.
Теперь давайте рассмотрим все эти вопросы более детально.
История исследований
Исследования в этой области проводятся недавно. Вот краткий обзор истории исследований, связанных с дефицитом фолатов и антителами к фолатному рецептору (FRAA):
- 2002 – Впервые выявлен синдром церебральной фолатной недостаточности (CFD) у детей, выражающийся низким уровнем фолатов в мозге, что может приводить к когнитивным и нейропсихическим расстройствам. Эта редкая болезнь, но, вероятно, она встречается чаще, чем выявляется, поскольку симптомы могут маскироваться под другие состояния.
- 2005-2008 – Обнаружены FRAA у пациентов с CFD, что подтвердило гипотезу о возможной аутоиммунной блокировке фолатов и препятствии их нормальному поступлению в мозг.
- 2011 – FRAA начали связывать с проблемами фертильности и имплантацией эмбриона, что свидетельствует о влиянии антител на репродуктивное здоровье женщин.
- 2013 – Найдена возможная связь между FRAA и аутизмом у детей, что дало новые основания предполагать влияние антител на нейропсихическое развитие в раннем возрасте.
- 2013 – Помимо возможной связи с аутизмом, появились данные о влиянии FRAA на развитие синдромов PANS/PANDAS у детей. Эти синдромы связаны с воспалительными процессами в мозге, провоцирующими поведенческие и нейропсихические нарушения.
- 2015-2017 – Исследования показали, что FRAA могут быть связаны с депрессией, тревожными расстройствами и другими аутоиммунными заболеваниями, затрагивающими психическое здоровье.
- 2020-е годы – Недавние исследования показали связь между FRAA и деменцией, а также другими нейродегенеративными заболеваниями. Предполагается, что эти антитела могут негативно влиять на метаболизм фолатов в головном мозге, усугубляя нейродегенеративные процессы с возрастом. Установлено также, что количество FRAA возрастает с годами, что может привести к более частым проблемам в старшей возрастной группе.
Влияние антител к фолатным рецепторам на здоровье
Синдромы церебрального фолатного дефицита связаны с нарушением поступления фолата в мозг, и это может происходить в любом возрасте, начиная с периода беременности. Давайте более детально посмотрим на список возможных проблем, которые связывают с FRAA.
- Проблемы с фертильностью: трудности с зачатием и имплантацией эмбрионов.
- Недостаточность нервной трубки: нарушениям, связанным с образованием нервной трубки, что имеет особое значение в начале беременности (первый триместр).
- Когнитивные нарушения: задержка развития, задержка развития речи, проблемы с памятью, мозговой туман и деменция.
- Неврологические нарушения: включая аутизм, PANS/PANDAS, эпилепсию, депрессию, суицидальные мысли и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
- Двигательные расстройства: включают моторные тики (непроизвольные, повторяющиеся движения), дискинезию (нарушение координации движений), миоклонус (внезапные, кратковременные подергивания мышц) и эпилептические припадки.
- Психические симптомы: тревожные и поведенческие расстройства.
- Физические симптомы: утомляемость, головные боли и кожные проблемы (экзема).
- Проблемы с питанием: снижение аппетита, ограниченное питание.
Этот список подчеркивает многообразие состояний, которые могут быть связаны с нарушениями метаболизма фолата и наличием FRAA. Кроме этого, проблема может усугубляться как с возрастом, так и в связи с изменением питания и другими внешними факторами. Во всех этих случаях уровень антител может меняться.
Немного статистики
Исследования показывают, что FRAA обнаруживаются примерно у 10–15% взрослого населения в целом. Среди детей с расстройством аутистического спектра (РАС) распространенность FRAA значительно выше — около 75%. Это указывает на возможную связь между FRAA и аутизмом, предположительно из-за нарушения транспортировки фолата в мозг, что может приводить к неврологическим проблемам. Обнаружено также, что более 60% детей с синдромами PANS и PANDAS имеют FRAA.
Также исследования показывают, что в семьях детей с аутизмом уровень FRAA заметно выше, чем в семьях без РАС. Например, одно из исследований показало, что у 26% матерей и 18% отцов детей с РАС имеются эти антитела, по сравнению с примерно 3% родителей нейротипичных детей. Это указывает на потенциальную генетическую предрасположенность к выработке этих антител, что может влиять на развитие мозга плода и увеличивать риск развития связанных с этими антителами расстройств.
Два типа антител к фолатному рецептору
Антитела к фолатному рецептору альфа (FRAA) бывают двух типов:
- Блокирующие антитела (blocking antibodies): Эти антитела препятствуют прикреплению фолата к рецептору, что нарушает транспорт фолата в мозг. Их находят у 60% аутичных детей.
- Связывающие антитела (binding antibodies): Эти антитела прикрепляются к рецептору, но не блокируют доступ фолата напрямую. Вместо этого они могут изменять функциональность рецептора, что действительно может снизить эффективность его работы. Их находят у 50% аутичных детей.
В среднем 75% аутичных детей имеют как минимум 1 из видов антител к фолатному рецептору.
Тестирование уровня антител к фолатным рецепторам
Тестирование FRAT®(Folate Receptor Autoantibody Test) может быть проведено в американской лаборатории, которая анализирует кровь на оба вида антител. Следует отметить, что этот тест не определяет уровень фолата в спинномозговой жидкости; он показывает только уровень антител.
Таким образом, для диагностики проблем, связанных с низким уровнем фолата без влияния антител, необходимо проводить пункцию спинномозговой жидкости. Однако такие случаи встречаются значительно реже, чем случаи низкого уровня фолата в спинномозговой жидкости, связанные с наличием антител к фолатным рецепторам.
Основные виды фолатов, циркулирующих в нашем организме
Давайте сразу определимся с терминологией. Вы, вероятно, слышали, что высокий уровень фолатов может вызывать проблемы. Эта информация на самом деле касалась фолиевой кислоты. Теперь давайте подробно рассмотрим различные виды фолатов.
- ФолиЕВАЯ кислота (folic acid): Это синтетическая форма фолата, используемая в добавках и обогащенных продуктах (чаще всего содержащих глютен). Для ее преобразования в активные формы требуется участие печени и других тканей. Важно отметить, что фолиевая кислота может блокировать преобразование фолата в организме. Если ее попадает в организм слишком много, это может быть критично для определенной группы людей с генетическими мутациями (например, MTHFR — метилентетрагидрофолатредуктаза). Фолиевая кислота иногда используется в небольших терапевтических дозах, чтобы замедлить процесс метилирования, когда это необходимо, т.е. в случае избыточного метилирования.
- 5-метилтетрагидрофолат (5-MTHF): Это основная активная форма фолата в организме, которая участвует в метаболических процессах. Она может пересекать гематоэнцефалический барьер и играет ключевую роль в синтезе ДНК и метилировании. Эта форма фолата не блокирует метаболизм фолата, но не может пересекать гематоэнцефалический барьер при наличии антител FRAA.
- ФолиНОВАЯ кислота (folinic acid): Также известна как кальциевая соль 5-метилтетрагидрофолата. Она используется в медицинских целях для лечения фолатной недостаточности и может быть более эффективной, особенно когда возникают проблемы с усвоением фолата. Фолиновая кислота использует другой транспортный механизм для попадания в мозг, который не блокируется антителами к фолатам. После попадания в мозг она преобразуется в 5-метилтетрагидрофолат (5-MTHF), что особенно важно для коррекции уровня фолата в мозге при наличии антител FRAA. Это подчеркивает важность приема фолиновой кислоты для улучшения неврологического здоровья у пациентов с антителами к FRα и симптомами синдрома церебральной фолатной недостаточности (CFD). Несмотря на то, что этот вид фолата лучше усваивается организмом, в Канаде его можно купить только по рецепту.
Связь с другими аутоиммунными расстройствами
Наличие FRAA может указывать на предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям в целом, особенно если присутствуют другие факторы риска, такие как генетические мутации или экологические воздействия. Это связано с тем, что иммунная система может атаковать собственные ткани организма, включая фолатные рецепторы.
Влияние диеты
Молочные продукты
Молоко может вызывать увеличение антител к фолатному рецептору (FRAA), особенно у людей с определёнными генетическими предрасположенностями или автоиммунными состояниями. Все виды молока, включая овечье, козье, верблюжее и коровье, содержат белки, схожие с фолатным рецептором, такие как альфа-казеин. Если вы слышали, что какое-то молоко не вызывает эту проблему, то это не верно; все виды молока могут обладать этим эффектом.
У людей с FRAA эти белки могут вызывать иммунный ответ, так как иммунная система ошибочно идентифицирует их как угрозу. Это может привести к увеличению уровня антител против фолатного рецептора, что усугубляет дефицит фолата в мозге и может способствовать различным неврологическим расстройствам.
Материнское молоко, в отличие от коровьего и других видов молока, обычно не вызывает образования антител к фолатным рецепторам (FRAA). Оно содержит защитные факторы, которые поддерживают иммунитет и защищают от развития аутоиммунных реакций. В материнском молоке присутствуют иммуномодулирующие компоненты, такие как иммуноглобулины, лактоферрин и олигосахариды, которые способствуют развитию здоровой иммунной системы у младенцев. Этот состав делает его менее вероятным триггером для иммунных реакций или формирования антител к фолатным рецепторам.
Обогащенные продукты с глютеном
Фолиевая кислота и естественные фолаты имеют разные эффекты на здоровье. Фолиевая кислота, используемая в добавках и обогащенных продуктах, собаржащих глютен, требует метаболизма в активные формы, что может быть проблематично для людей с генетическими мутациями, такими как MTHFR. Эти мутации могут затруднить превращение фолиевой кислоты, что приводит к накоплению токсичных метаболитов и нарушению фолатного цикла.
Кроме того, использование фолиевой кислоты может блокировать метаболизм фолата, особенно у людей с FRAA или с чувствительностью к глютену, что может усугублять дефицит фолата в тканях организма, включая спинной и головной мозг.
Терапия для увеличения уровня фолата в мозге
На данный момент лечение всех перечисленных выше проблем (кроме предотвращения недозакрытия нервной трубки в первый триместр беременности) все еще находится в стадии исследования. Исследователи используют высокие дозы фолиновой кислоты для насыщения крови активной формой фолата. Наиболее распространенная доза, которая упоминается в исследованиях, составляет 2 мг на килограмм веса, но не более 50 мг в день. Это значительно превышает рекомендуемую дозу потребления фолата даже во время беременности.
Терапия проводится после проведения тестов, и исследователи используют рецептурный препарат фолиновой кислоты (Leucovorin). Доза наращивается постепенно, в течение 6 недель. После достижения нужного эффекта (что может занять до 12 недель) доза препарата может быть уменьшена, что также делается постепенно в течение 6 недель. Исследователи уверяют, что терапевтический эффект в ряде случаев удается сохранить и после того, как терапия прекращается.
При этом может быть рекомендовано ограничить употребление молочных продуктов и продуктов с глютеном, чтобы повысить эффективность терапии. Терапия всегда проводится только под контролем грамотных специалистов; у нее есть свои показания, противопоказания и ряд побочных эффектов, которые необходимо отслеживать и корректировать дозу препаратов.
Какие проблему может помочь решить эта терапия
Тут представлен список симптомов, которые могут улучшиться при терапии фолиновой кислотой у пациентов с аутизмом, а также при PANS/PANDAS. Важно учитывать, что при других состояниях можно ожидать улучшений в других областях.
- Снижение тревожности: Уменьшение тревожных состояний.
- Улучшение настроения: Снижение депрессии и колебаний настроения.
- Улучшение когнитивных функций: Повышение концентрации и учебных навыков.
- Снижение обсессивно-компульсивных симптомов: Уменьшение проявлений обсессивно-компульсивного расстройства.
- Улучшение моторной функции: Снижение двигательных расстройств (тики, дискинезия).
- Снижение раздражительности: Уменьшение агрессии и общей раздражительности.
- Улучшение социальных навыков: Повышение способности к взаимодействию с окружающими.
- Снижение гиперактивности: Уменьшение симптомов гиперактивности и импульсивности.
- Улучшение речевых навыков: Повышение способности выражать мысли и общаться.
- Снижение эпилептических припадков: уменьшение частоты или тяжести эпилептических припадков.
Этот список включает в себя основные симптомы, которые могут улучшиться в результате терапии, но индивидуальные результаты могут варьироваться.
Заключение
Фолаты и антитела к фолатным рецепторам (FRAA) играют значительную роль в неврологии, влияя на метаболизм и функционирование мозга. Низкий уровень фолатов связан с повышенным риском неврологических расстройств, включая аутизм, PANS/PANDAS, депрессию и деменцию. FRAA, в свою очередь, могут указывать на иммунные нарушения и потенциально служить маркерами для диагностики других аутоиммунных заболеваний. Увеличение уровня фолата в организме и мониторинг FRAA может в будущем стать важным направлением в профилактике и лечении неврологических заболеваний.
Folate Receptor Antibodies: A Hidden Link to Mental Disorders
Frye RE, Slattery JC, Quadros EV. Folate metabolism abnormalities in autism: potential biomarkers. Expert Rev Mol Diagn. 2017;17(7):687-99. doi: 10.2217/bmm-2017-0109.Bobrowski-Khoury N, Ramaekers VT, Sequeira JM, Quadros EV. Folate receptor alpha autoantibodies in autism spectrum disorders: diagnosis, treatment and prevention. J Pers Med. 2021 Jul 24;11(8):710. doi: 10.3390/jpm11080710.